La grotte fut utilisée jusqu’à la Révolution pour l’extraction du salpêtre qui servait à la fabrication de la poudre noire (poudre à canon) et pendant longtemps, çà et là dans la caverne, des amas de cendres et de terres lavées, témoignaient de l’importance qu’avait la recherche du salpêtre. Cette exploitation fut au XVIème et XVIIème siècle la principale industrie de la ville et elle est attestée par un acte royal du 8 février 1585.

Dans la première moitié du 20ème siècle, l’exploitation du guano de chauve souris y fût régulière. La grotte a toujours été le refuge privilégié des chauves-souris, surtout dans les galeries profondes de la Rive Droite et le reste encore de nos jours. Rapidement d’épaisses couches de guano recouvraient le sol de ces cavités et comme il a la réputation d’être un excellent fertilisant, les jardiniers du Mas d’Azil s’y sont intensément intéressé, d’où une exploitation excessive.

La commune qui gérait la grotte, fut donc dans l’obligation de règlementer ce ramassage par un arrêté qui le limitait à quelques kilogrammes par habitants.